Microbioma

npj Biofilm e microbiomi volume 8, numero articolo: 70 (2022) Citare questo articolo

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I microbiomi sono molto sfruttati dal punto di vista biotecnologico, in particolare il microbioma ruminale, a causa della loro complessità e diversità. In questo studio, i peptidi antimicrobici (AMP) del microbioma ruminale (Lynronne 1, 2, 3 e P15) sono stati valutati per il loro potenziale terapeutico contro sette ceppi clinici di Pseudomonas aeruginosa. Tutti gli AMP hanno mostrato attività antimicrobica contro tutti i ceppi, con concentrazioni minime inibenti (MIC) comprese tra 4 e 512 µg/mL. La cinetica di uccisione temporale di tutti gli AMP a valori 3× MIC contro i ceppi PAO1 e LES431 ha mostrato un'uccisione completa entro 10 minuti e 4 ore, sebbene P15s non fosse battericida contro PAO1. Tutti gli AMP hanno inibito significativamente la formazione di biofilm da parte dei ceppi PAO1 e LES431, e l'induzione di test di resistenza non ha mostrato alcuna diminuzione dell'attività contro questi ceppi. Anche la citotossicità dell’AMP contro le cellule polmonari umane era minima. In termini di meccanismo d'azione, gli AMP hanno mostrato affinità verso i lipidi della membrana batterica PAO1 e LES431, permeabilizzando in modo efficiente la membrana di P. aeruginosa. L’analisi del trascrittoma e del metaboloma ha rivelato una maggiore attività catalitica sulla membrana cellulare e la promozione della β-ossidazione degli acidi grassi. Infine, i test eseguiti con il modello di infezione da Galleria mellonella hanno dimostrato che Lynronne 1 e 2 erano efficaci in vivo, con un tasso di sopravvivenza del 100% dopo il trattamento rispettivamente a 32 mg/kg e 128 mg/kg. Questo studio illustra il potenziale terapeutico degli AMP derivati ​​dal microbioma contro le infezioni da P. aeruginosa.

I microbiomi offrono una risorsa in gran parte non sfruttata di nuovi bioattivi per lo sfruttamento biotecnologico a causa della loro complessità e diversità. Il rumine è un ottimo esempio, in cui batteri, funghi, protozoi e fagi interagiscono in simbiosi per raccogliere energia dal mangime ingerito1. Tuttavia, come la maggior parte dei microbiomi, il comportamento competitivo viene mostrato dai microbi del rumine quando le condizioni richiedono resilienza per la sopravvivenza. Recentemente è stata dimostrata la produzione di nuovi antimicrobici da parte dei microbi del rumine, che potrebbero favorire la capacità competitiva2,3,4,5,6. Molti di questi antimicrobici sono classificati come peptidi antimicrobici (AMP) e hanno dimostrato di essere efficaci contro una serie di batteri patogeni, illustrando la loro potenziale applicazione medica insieme al loro ruolo nel mantenimento della funzione del microbioma ruminale2,3. Infatti, una revisione di O'Neill del 2016 ha delineato sei possibili strategie che richiedono ricerca per trattare le infezioni batteriche multiresistenti, tra cui gli AMP7.

Gli AMP sono normalmente cationici e costituiscono un gruppo di molecole strutturalmente diversificato, composto da brevi sequenze peptidiche, efficaci contro batteri potenzialmente patogeni, pur essendo in grado di modulare le difese innate e il processo infiammatorio8. Esiste un numero crescente di AMP con un ampio spettro di attività biologica, che mostrano grandi promesse per potenziali applicazioni biomediche, poiché possono regolare le reazioni proinfiammatorie, stimolare la proliferazione cellulare, promuovere la guarigione delle ferite modulando la migrazione cellulare e altro ancora9. I loro meccanismi antimicrobici sono unici e, se utilizzati in combinazione con gli antibiotici tradizionali, gli AMP cationici possono ampliare il loro spettro e gli effetti terapeutici10. Gli AMP cationici sono presenti naturalmente in un'ampia varietà di organismi e costituiscono un componente importante del sistema immunitario innato11 e vengono continuamente scoperti e, se sviluppati strategicamente, potrebbero far avanzare il trattamento delle infezioni resistenti ai farmaci.

In effetti, lo sviluppo strategico di nuovi antimicrobici non è mai stato così importante in quanto la resistenza multifarmaco (MDR) è in aumento e di conseguenza diminuisce la nostra capacità di trattare le infezioni batteriche MDR, con l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che prevede che entro il 2050 la morte associata ai batteri MDR aumenterà. essere superiore alle morti dovute al cancro. L’OMS ha inoltre identificato i patogeni ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp) come quelli che destano maggiore preoccupazione in quanto mostrano un vasto MDR e sono responsabili della maggior parte delle infezioni nosocomiali e delle ferite in tutto il mondo12. I patogeni ESKAPE possiedono una serie di meccanismi di resistenza antimicrobica, tra cui l'inattivazione enzimatica, la formazione di biofilm, il cambiamento della permeabilità cellulare e la modifica dei bersagli farmacologici13. Infatti, i biofilm microbici possono rendere inefficaci molti trattamenti antibiotici e componenti del sistema immunitario ospite14. Inoltre, la complessa formazione di biofilm da parte di P. aeruginosa è stata considerata uno dei principali fattori che contribuiscono al ritardo della guarigione delle ferite croniche15 e per oltre 40 anni l'infezione cronica da P. aeruginosa nei pazienti con fibrosi cistica è stata considerata un'infezione orientata al biofilm14. Di conseguenza, sono disponibili pochissimi nuovi antibiotici per trattare le infezioni da P. aeruginosa e lo sviluppo di nuove strategie per combattere le infezioni da biofilm è della massima importanza al fine di ridurre i considerevoli costi sanitari e ridurre la morbilità dei pazienti16.